（健康报讯　记者衣晓峰）哈尔滨工业大学生命科学中心高明辉课题组近日在国际期刊《信号转导与靶向治疗》发表研究论文，揭示了两种酶（LKB1-AMPK）信号通路在调节铁坏死中的重要作用。这是继该课题组发现谷氨酰胺调控铁死亡之后，在细胞营养代谢与铁死亡领域的另一发现。该研究发现携带LKB1突变的肿瘤细胞对铁死亡刺激异常敏感，这为开发靶向药物提供了思路。

铁死亡是近年来发现的一种由铁依赖的氧化损伤引起的程序性细胞死亡形式，由一系列铁坏死诱导剂（Erastin和RSL3）引起。Erastin抑制谷氨酸/胱氨酸交换器xCT的活性，使细胞中半胱氨酸和谷胱甘肽（GSH）缺乏，进而破坏细胞氧化还原稳态，导致铁死亡的发生。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是一种能清除脂质过氧化物的酶，其失活可以在不影响细胞内半胱氨酸和谷胱甘肽水平的情况下，引起铁死亡的发生。越来越多的证据表明，铁死亡与肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病等重大人类疾病息息相关。

高明辉课题组发现，葡萄糖的缺失可以抑制由Erastin或RSL3诱导的铁死亡，表明葡萄糖对细胞铁死亡是必须的。AMPK是细胞的代谢和能量感受器。当葡萄糖缺乏时，细胞内一磷酸腺苷/三磷酸腺苷（AMP/ATP）比值增加，进而激活AMPK。研究还发现：激活AMPK能够抑制铁死亡的发生，而抑制AMPK能够促进铁死亡的发生。AMPK的上游激酶LKB1是一个非常关键的肿瘤抑制蛋白。LKB1在肺癌等肿瘤中突变频率非常高。该研究发现携带LKB1突变的非小细胞肺癌细胞对铁死亡异常敏感。这表明铁死亡诱导剂可能是携带LKB1突变的肿瘤的有效候选药物。

研究进一步发现，当细胞受到铁死亡刺激时，AMPK被激活，进而磷酸化并抑制AMPK下游底物乙酰辅酶A羧化酶1的活性，以及抑制脂肪酸的合成，从而减缓脂质氧化物的积累和铁死亡的发生。